Les conséquences hépatiques du syndrome métabolique
Les maladies chroniques du foie d’origine non alcoolique (NAFLD, Nonalcoholic fatty liver disease) comprennent un large spectre de manifestations hépatiques allant de la stéatose hépatique simple au carcinome hépatocellulaire en passant par la stéatohépatite, la cirrhose et l'insuffisance hépatique. Parmi les NAFLD, la première manifestation clinique est donc la stéatohépatite d’origine non alcoolique (NASH). La stéatose hépatique est définie soit sur le plan histologique comme une concentration de plus de 5% de gouttelettes lipidiques dans les hépatocytes, soit par résonance magnétique par un contenu de triglycérides hépatiques d’au moins 55 mg / g de foie [1]). La stéatose hépatique est bénigne et réversible, au contraire de la steaotohépatite, qui se caractérise par une infiltration graisseuse diffuse et une inflammation qui peuvent mener à une fibrose hépatique voire à une cirrhose (figure 1). L'hypothèse actuelle expliquant la progression de la maladie est un mécanisme en deux étapes (two-hits hypothesis): dans un premier temps, une résistance à l’insuline périphérique et hépatique qui conduirait à l’accumulation d’acides gras dans le foie (stéatose) puis un stress oxydatif (ballonisation des hépatocytes, mort cellulaire, inflammation et /ou des dépôts de collagène). Ainsi, le deuxième temps peut avoir diverses origines dont les médicaments, la persistance d’un stress oxydatif, ou une déficience du métabolisme, entraînant la libération de cytokines inflammatoires pro-fibrogeniques [2]. Concernant la physiopathologie de la maladie, il est bien établi que le développement de la NAFLD et de la NASH sont étroitement liées à un excès d’acides gras libres (AGL) provenant du tissu adipeux résistant à l'insuline, entraînant ainsi des dépôts de graisse ectopiques dans de nombreux organes [3]. Dans le foie, quand l'apport de lipides dépasse la capacité d'adaptation du métabolisme, des lésions hépatocellulaires surviennent, et les acides gras sont redirigés vers des voies métaboliques non oxydatives. On observe alors une accumulation intracellulaire de dérivés lipidiques toxiques (lipotoxicité). Plusieurs mécanismes ont été impliqués dont un dysfonctionnement mitochondrial, un stress du réticulum endoplasmique ou encore une activation des voies inflammatoires [3]. La stéatose hépatique est donc le résultat d’un déséquilibre entre la production de triglycérides (augmentation de la lipogenèse de novo) et leurs captations issus du tissu adipeux [4]. (Figure 2) Une molécule d’acide gras (AG) représente une source d’énergie très importante pour les cellules (9 kcal / g contre 4,5 kcal / g pour les glucides), et peuvent être stocké sous forme de triglycérides (TG) contenu dans les gouttelettes lipidique. Au niveau hépatique, les TG proviennent de trois sources différentes: l'alimentation, la synthèse de novo et la lipolyse. Au cours de la digestion, le foie capte une partie des chylomicrons circulant à partir de l'intestin grêle (≈ 20% soit 20g/jour [5]). La synthèse de novo d’acide gras est liée à la conversion de l'excès de glucides alimentaires en acides gras après reconstitution des stocks de glycogène, par l'activation des enzymes de la lipogenèse (FAS, ACC, SCD1 …), sous la régulation des facteurs nucléaires contrôlés par les nutriments (ChREBP, SREBP1c, LXR …) et de l’insuline. Enfin la lipolyse du tissu adipeux, qui fournit environ 20g par jour des apports hépatiques en AG [5], principalement lors du jeûne. Outre leur participation à la constitution des membranes cellulaires, les acides gras ont trois destins majeurs dans l’hépatocyte: l'oxydation mitochondriale, le stockage sous forme de gouttelettes lipidiques après réestérification en TG, ou la sécrétion dans la circulation systémique en tant que composant des VLDL. La résistance hépatique à l’insuline est le facteur le plus reproductible dans le développement de la NASH [6], et 75% des adultes avec une NASH présentent une résistance à l'insuline [7]. En effet l’insuline perd son effet répresseur de la production hépatique de glucose (participant à l'hyperglycémie), mais conserve son effet stimulateur de la lipogenèse de novo [8]. Les différentes manifestations cliniques du syndrome métabolique (l'obésité, le diabète de type 2 et l'hyperlipidémie [5]) sont associées à la progression de la NASH de différente manière. En effet les troubles du métabolisme glucidique (diabète de type 2, l'hyperglycémie, hyperinsulinémie) jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie et sont même des facteurs de risque indépendants de NASH. De plus, chez les individus obèses une alimentation déséquilibrée associée à une résistance à l’insuline, provoquent une augmentation de la lipolyse adipeuse et une augmentation de la lipogenèse de novo favorisant la stéatose hépatique. Enfin, les dyslipidémies observées lors de NASH sont caractérisées par une augmentation de la sécrétion de VLDL, et se traduisent par un taux plasmatique élevé de TG et de HDL cholestérol [9]. Par ailleurs les cytokines pro-inflammatoires produites par d'autres tissus, tels que le tissu adipeux, participent à l'aggravation de la maladie. L’origine des AG hépatique à été évaluée en utilisant des isotopes stables, où Donnelly et al ont montré chez les patients atteints de NASH que c’est l’augmentation d'acides gras plasmatique issus du tissu adipeux (59%) et la synthèse de novo (26%) qui contribuent majoritairement à la stéatose hépatique [10]. Au regard de ces données, il apparaît évident que la NASH est la manifestation hépatique du syndrome métabolique, dont les autres composantes sont des facteurs aggravant de la NAFLD.
Epidémiologie
Les NAFLD ont une prévalence qui augmente de façon importante dans le monde parallèlement à l'obésité, surtout dans les pays occidentaux. La NASH représente aujourd'hui la maladie du foie chronique la plus répandue, et devient donc un véritable enjeu de santé publique. Ainsi lors d’une étude d'observation de 5 ans dans la population générale allemande, il a été estimé que la NAFLD représente a elle seule une hausse des coûts de santé de 26% [11]. La prévalence de la NASH semble se situer selon les études entre 3% et 10% [12] dans la population générale. La NASH est observée chez les patients de tous âges, y compris les enfants, mais elle n’est généralement diagnostiquée que dans les quatrième et cinquième décennies de la vie. Sa prévalence est de 9% chez les personnes ayant un IMC <25 [13] et, dans ce cas, c’est l'obésité abdominale qui semble être un facteur de risque important [14, 15]. La prévalence de NAFLD est augmentée par un facteur 7 chez les personnes obèses [14], avec une prévalence de la NASH de 51% chez les individus avec un indice de masse corporelle (IMC) > 35 [13]. Bien que dans la plupart des cas la stéatose hépatique ne progresse pas vers des maladies hépatiques plus sévères, environ 15-20% des patients ont des signes histologiques de fibrose et necro-inflammation, indiquant la présence de NASH [16]. De plus parmi les personnes qui ont des preuves de NASH, 20% à 30% vont évoluer vers une fibrose sévère et 10% à 29% développeront une cirrhose à 10 ans [17]. L’origine ethnique a également été mise en avant aux Etats-Unis comme facteur prédisposant à la NASH, avec une prévalence plus élevée chez les Hispaniques (45%) par rapport aux individus ayant des ancêtres des Européens (33%) et afro-américains (24%) [13]. Cependant de plus grandes études prospectives randomisées sont nécessaires pour confirmer ces résultats. Concernant la prévalence de NASH liée au sexe, les conclusions sont contradictoires [18]. En effet la plupart des études qui ont été publiés à ce jour montrent une prédilection féminine pour cette maladie, mais de récents rapports suggèrent une moins nette association [2, 19] et tend vers l'égalité des sexes devant la prévalence de la NASH. Néanmoins, avant l'âge de 60 ans les hommes sont plus susceptibles de développer une stéatose que les femmes [13] et aux âges plus avancés, les femmes sont plus exposées (possiblement en raison de la chute des œstrogènes au cours de la ménopause et des conséquences sur le tissu adipeux [20, 21]).
Microbiote intestinal
Comme nous venons de le voir, les NAFLD ont des origines multifactorielles (génétiques, métaboliques, inflammatoires et environnementaux) qui contribuent à sa pathogénie [2, 22]. Parmi les facteurs environnementaux, l'alimentation est la plus importante et son impact sur le développement de la maladie implique des interactions avec la flore intestinale. En effet, de nombreuses études, réalisées chez l'animal, montrent une robuste association entre la microflore intestinale et le développement/progression de la stéatose hépatique [23]. (Figure 3) Pour simplifier, le microbiote intestinal est composé à plus de 90% de deux grands phyla [24], les Bacteroidetes et les Firmicutes. Chez les individus obèses il a été observé un nombre considérablement moins élevé de Bacteroidetes et une augmentation de Firmicutes, comparé aux patients témoins [25]. Un des rôles possibles du microbiote est de déterminer l'efficacité d'extraction calorique de l'alimentation en influençant donc le poids corporel [26]. Ainsi, une étude prospective de suivi de nourrissons, suggèrent que les différences de composition de flore intestinale dès la petite enfance précèdent un surpoids à l’âge de 7 ans [27]. Plusieurs hypothèses sont proposées pour expliquer le rôle du microbiote intestinal dans l'induction de la NASH. Elle peut agir directement sur la lipogenèse de novo, sur la digestion des aliments (en agissant sur le métabolisme des sels biliaires ou de la choline, la dégradation des aliments non-digestibles), sur l'extraction calorique du bol alimentaire, ou encore l’absorption des acides gras. D’autres part, le microbiote intestinal agit sur la résistance à l'insuline, le développement de l’obésité, et favorise (via ses effets pro-inflammatoires) la progression de la stéatose hépatique simple vers la NASH. Ainsi des études ont souligné un rôle central du lipopolysaccharide (LPS) issu de la dégradation des bactéries Gram négatif de l’intestin [23]. Par conséquent, il est nécessaire d'intégrer le microbiote gastro-intestinal dans la contribution des NAFLD.
Traitement
La résistance à l'insuline est le facteur clé dans la pathogénicité du syndrome métabolique, dont la NASH est considérée comme la composante hépatique. Ainsi les stratégies de traitement ciblant la résistance à l'insuline du tissu adipeux (tel que la perte de poids) sont essentielles chez les patients avec une stéatose hépatique non alcoolique [28]. Les traitements médicamenteux visant à améliorer la dyslipidémie, la résistance à l’insuline ou l'obésité (statine, TZD, l'orlistat, …) ne sont pas totalement efficaces dans le traitement de la NASH. De manière générale, le moyen le plus sûr et le plus efficace pour la diminution de l'inflammation et de la stéatose hépatique est une perte de poids progressive [29, 30]. Elle permet d'améliorer la sensibilité à l'insuline, qui se traduit par une diminution des lésions histologiques chez les patients atteints de NASH [30]. Ainsi une étude de 2008 montre qu’une restriction calorique menant à une perte de poids de 10%, réduit la quantité de TG dans le foie et améliore le profil métabolique des patients [31]. De manière plus générale, les différentes études portant sur la relation entre la perte de poids et la NASH, montrent que des réductions de poids de 4% à 14% entraînent une réduction significative du contenu triglycérides hépatiques [29-32]. Enfin une perte de poids de 4% sur 6 mois, accompagnée de réductions significatives de la plupart des dépôts adipeux, conduit à une amélioration de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase, AST et l'alanine aminotransférase, ALAT) [32]. Cependant, il est important de noté que la perte de poids soit progressive, sans dépasser 1,6 kg par semaine, au risque d’une aggravation contradictoire de la NASH (inflammation portale et la fibrose) [33]. La composition en macronutriments de l'alimentation peut également influencer la stéatose hépatique, et peut agir indépendamment pour prévenir ou inverser la progression de la maladie [29]. Ainsi une réduction de l’excès de glucides et de fructose, qui fournissent des substrats pour la lipogenèse de novo (glycéraldéhyde 3 phosphate) [5] apparait essentiel. De plus des régimes supplémentés en acides gras poly-insaturés (AGPI) ont un effets protecteurs contre la NASH, ainsi qu’un effet négatif sur la lipogenèse hépatique et l'inflammation (baisse de des transaminases et des marqueurs de l'inflammation avec 2g/jour des AGPI) [34]. Enfin une supplémentation en antioxydants (vitamine E) et en UDCA (Ursodeoxycholic Acid, un acide biliaire produit par les bactéries) montre une régression de la stéatose hépatique en 2 ans [35]. Au vue des résultats montrant que la représentation des phyla de la microflore intestinale répond à une perte de poids supérieure à 6% [25, 36] et l’existence d’une corrélation entre le pourcentage de perte de poids et l'étendue de la restauration de la population Bacteroidetes [25], l'utilisation de pro-ou prébiotique, associée à la perte de poids pourrait être très bénéfique pour le traitement de la NAFLD. Pour conclure, la stéatose hépatique non alcoolique qui est la manifestation hépatique du syndrome métabolique est un problème de santé publique croissant, dont le développement est principalement lié à une alimentation déséquilibrée (voire malsaine). Les différentes études montrent une sensibilité de la NASH à la composition du régime alimentaire (type d’alimentation, microbiote…) ainsi qu’à la perte de poids. Ceci suggère qu’une intervention nutritionnelle globale pourrait être le pan essentiel du traitement des NASH voire de l’ensemble des manifestations du syndrome métabolique.
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Bonjours,Je vous remercie pour toutes ses nouvelles
concernant « NASH », je suis diagnostique par une biopsie
et je suit de tout prêt les sujet comme celui -ci.
merci beaucoup pour les info.
Amicalement
cathy